Rekombinantní virus spalniček jako potenciální nová léčebná modalita nádorů mléčné žlázy u psů

Protinádorová aktivita viru rMV-SLAMblind

V nedávné době byla jako nová strategie léčby nádorů navržena onkolytická viroterapie. V oblasti veterinární medicíny bylo určeno několik onkolyticky působících virů (adenovirus, reovirus, virus vakcinie, virus psinky). Tyto viry však nejsou vhodné k použití (mj. kvůli replikaci mimo nádorové buňky).

Ve své předchozí práci japonští autoři zjistili, že divoká forma viru spalniček (HL kmen) má vysokou protinádorovou aktivitu vůči nádorovým buňkám mléčné žlázy u lidí. Virus však také infikuje imunitní buňky přes receptor signální molekuly aktivace lymfocytů (SLAM) a dochází tak k jeho šíření po celém těle a mimo jiné k těžké imunosupresi. Pro tuto práci tak byl vybrán rekombinantní virus spalniček (rMV-SLAMblind), který primárně využívá receptor nektin 4, a nikoli SLAM. Tento rekombinantní virus je již studován jako onkolytické agens u několika typů lidských nádorů.

Nektin 4

Nektin 4 je transmembránový glykoprotein typu 1, který se v lidském těle nachází pouze v placentě a v malé míře v průdušnici. Oproti tomu je však ve zvýšené míře exprimován v některých maligních buňkách (u nádorů mléčné žlázy, plic, vaječníků, pankreatu a prostaty). Člověk a pes sdílejí vysokou homologii tohoto glykoproteinu a oblasti kritické pro navázání viru spalniček jsou u obou biologických druhů zcela totožné.

Informace o tom, zda je virus spalniček schopen využít psí nektin 4 k infekci psích buněk, dosud chyběly. Cílem následující práce proto bylo otestovat, zda je rekombinantní virus spalniček vhodným terapeutickým kandidátem pro léčbu nádorů mléčné žlázy u psů. Jeho protinádorová aktivita byla testována in vitro, ex vivo a in vivo na myších s xenotransplantátem. 

Výsledky

In vitro výsledky ukázaly, že citlivost hostitelských buněk k rekombinantnímu viru spalniček byla závislá na přítomnosti psího nektinu 4. Ten byl detekován ve 4 z 9 buněčných linií psích nádorů mléčné žlázy, a to jak z primárních ložisek, tak z metastáz. Tyto nádorové buňky pak rekombinantní virus infikoval, replikoval se v nich a byl cytotoxickým pro 3 ze 4 linií.

In vivo pokus potvrdil, že rekombinantní virus potlačuje růst nádoru u myši s xenotransplantátem psích buněk nádorů mléčné žlázy. Virus je tak schopen dobře se replikovat i v podmínkách in vivo a vykazovat protinádorovou aktivitu.

Výsledky práce dále uvádějí, že skoro polovina studovaných klinických vzorků nádorů mléčné žlázy byla pozitivní v imunohistochemickém stanovení nektinu 4 a rekombinantní virus byl schopen usmrtit nádorové buňky také ex vivo.

Použitý rekombinantní virus byl zvolen s ohledem na bezpečnost pro lidi i psy. U žádného testovaného psa (6 zdravých jedinců), kterým byl virus aplikován i. v., nedošlo ke klinickým projevům onemocnění. Vakcinace proti příbuznému viru psinky má dle autorů jen zanedbatelný vliv na i. v. aplikaci rekombinantního viru. 

Závěr

Autoři předpokládají, že použitý rekombinantní virus spalniček (rMV-SLAMblind) dokáže přednostně zabít nádorové buňky nesoucí nektin 4 u psů, a tato nová metoda je tak vhodným kandidátem k terapii nádorů mléčné žlázy především tam, kde maligní nádory nereagují na chemoterapii. Do budoucna však bude potřeba provést klinické studie, a to s ohledem na řadu souvisejících otázek (přesný mechanismus účinku terapie, bezpečnost apod.).

(kata)

Zdroj: Shoji K., Yoneda M., Tomoko Fujiyuki T. et al. Development of new therapy for canine mammary cancer with recombinant measles virus. Mol Ther Oncolytics 2016; 3: 15022, doi: 10.1038/mto.2015.22.