První lék na akutní pankreatitidu u psů na cestě do reálné praxe

Léčba akutní pankreatitidy

Klíčovými součástmi terapie akutní pankreatitidy u psů byly vždy kontrola bolesti, mírnění nauzey, management krevního tlaku a krevního oběhu (agresivní hydratace, případně krátkodobě léky ovlivňující krevní tlak). Zásadní změnou pak byl ústup od NPO (nil per os, tj. nepodávat nic perorálně) a začátek krmení co nejdříve. V současné chvíli se naděje upínají k léčivu obsahujícímu účinnou látku fuzapladib, která cílí přímo na zánět v pankreatu.

Problematický LFA-1

Infiltrace pankreatu neutrofily je typickým znakem akutní pankreatitidy, přičemž u řady pacientů se rozvíjí syndrom systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) − a právě zvládnutí systémového zánětu představuje naději pro úspěšnou léčbu. Fuzapladib je inhibitorem antigenu 1 spojeného s funkcí leukocytu (LFA-1). LFA-1 je membránový receptor nacházející se na povrchu bílých krvinek a řadí se do rodiny adhezivních receptorů, tzv. integrinů. Hraje velmi podstatnou roli v imunitním systému, jelikož se podílí na adhezi, extravazaci, migraci, apoptóze, cytotoxicitě, produkci cytokinů a proliferaci lymfocytů.

V případě pankreatu hraje LFA-1 klíčovou roli především v regulaci migrace neutrofilů do pankreatu (ale i jiných orgánů), produkci chemokinu CXCL2 a tkáňového poškození slinivky. Předpokládá se, že právě zánět vyvolaný LFA-1 je nedílnou součástí aktivace trypsinogenu v patofyziologii akutní pankreatitidy. Fuzapladib inhibuje aktivaci LFA-1, čímž brání zánětlivým buňkám infiltrovat pankreatickou tkáň (viz obr.). Tento mechanismus působení je tak zcela odlišný od účinků běžně používaných protizánětlivých léčiv (steroidních i nesteroidních).

Obr.  Extravazace (diapedéza) neutrofilu do pankreatu a terapeutický účinek fuzapladibu. Fuzapladib inhibuje LFA-1, a tím brání extravazaci neutrofilů z kapilár do okolní tkáně, což inhibuje systémovou zánětlivou odpověď (6).

Poznatky z klinického výzkumu a blížící se reálná praxe

V pilotní studii v Japonsku u psů s experimentálně navozenou pankreatitidou po podání fuzapladibu klesla mortalita z 50 na 0 %. V dalších studiích pak bylo použití fuzapladibu spojeno s rychlejším uzdravením a rychlejším poklesem C-reaktivního proteinu nebo specifické pankreatické lipázy v séru.

V současné chvíli má léčivo schválení k použití v Japonsku a nově i podmínečné roční schválení amerického Úřadu pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) k použití v USA, což je založeno na předpokladu účinnosti a bezpečnosti této terapie. V případě úspěchu ve Spojených státech amerických lze očekávat, že další cílovou oblastí pro schválení bude Evropská unie.

(kata)

Zdroje:
1. Steiner J. M, Toresson L. Updates on treatment of pancreatitis in dogs and cats. ECVIM-CA Online Congress, 2020. Dostupné na: www.vin.com/apputil/content/defaultadv1.aspx?pId=25810&catId=149257&id=9731680&ind=37&objTypeID=17
2. Panoquell-CA1 becomes the first and only drug approved by the FDA for acute canine pancreatitis in the U.S. ISK Animal Health, 2022 Nov 22. Dostupné na: www.iskanimalhealth.com/news.php
3. FDA conditionally approves first drug to manage acute onset of pancreatitis in dogs. U.S. Food & Drugs Administration, 2022 Nov 15. Dostupné na: www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-conditionally-approves-first-drug-manage-acute-onset-pancreatitis-dogs
4. Xingyuan M., Wenyun Z., Tianwen W. Leukocyte function-associated antigen-1: structure, function and application prospects. Protein Pept Lett 2006; 13 (4): 397−400, doi: 10.2174/092986606775974429. 
5. Awla D., Abdulla A., Zhang S. et al. Lymphocyte function antigen-1 regulates neutrophil recruitment and tissue damage in acute pancreatitis. Br J Pharmacol 2011; 163 (2): 413−423, doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01225.x.
6. Cridge H., Lim S. Y., Algül H., Steiner J. M. New insights into the etiology, risk factors, and pathogenesis of pancreatitis in dogs: Potential impacts on clinical practice. J Vet Intern Med 2022 May; 36 (3): 847−864, doi: 10.1111/jvim.16437.