Komplikace onkologické léčby a jejich řešení

Dvěma nejzávažnějšími překážkami účinné protinádorové léčby jsou rezistence tumorů a toxicita terapeutických protokolů. Následující text se zabývá nejčastějšími nežádoucími důsledky chemo- a radioterapie a jejich řešením.

Úvod

Cílená léčba tumorů ionizujícím zářením či chemoterapeutickými protokoly je spojena se značnou toxicitou a poškozením zdravých tkání. Zmíněná toxicita je překážkou pro využití vyšších, efektivnějších dávek. Akutní či chronické nežádoucí účinky výrazně přispívají k morbiditě a mortalitě pacientů, zhoršují kvalitu jejich života a jejich řešení navyšuje ekonomickou náročnost terapie.

Chemoterapie

Chemoterapie se stala běžnou součástí léčby onkologicky nemocných psů a koček. Využívána je řada chemoterapeutických protokolů v režimu vysokodávkované či metronomické chemoterapie. Klasická vysokodávkovaná chemoterapie spočívá v podání maximální tolerované dávky (MTD) léků po omezenou dobu a jejím cílem je destrukce rychle proliferujících buněk. To s sebou přináší i poškození rychle se obnovujících fyziologických tkání. Metronomická terapie je založená na dlouhodobém podávání signifikantně nižších dávek ve srovnání s MTD. Její účinek je především antiangiogenní a imunomodulační s omezenou cytotoxicitou. Ve srovnání s MTD má výrazně nižší toxicitu a bývá dobře tolerována.

Nežádoucí účinky chemoterapie jsou prediktivní, závislé na dávce (nefrotoxicita cisplatiny či doxorubicinu, cystitida po podání cyklofosfamidu, myelosuprese atd.) nebo náhodné, nepředvídatelné, jako je např. hypersenzitivní reakce na léčivo nebo poškození tkání při extravazaci.

Myelosuprese

Nejběžnějším vedlejším účinkem chemoterapie, který limituje MTD, je myelosuprese. Setkáváme se s nekomplikovanou neutropenií či febrilní neutropenií, která může progredovat v život ohrožující neutropenickou sepsi. Neutropenické komplikace zvyšují morbiditu a mortalitu, navyšují ekonomickou náročnost terapie v důsledku dalších vyšetření a léčby, vedou k nucené hospitalizaci a v neposlední řadě k odkládání dalších cyklů chemoterapie či k redukci dávky. Při snížení dávky o 20 % je efektivita terapie poloviční.

Incidence neutropenické sepse je v humánní medicíně cca 15 % s mortalitou 2–21 %. Ve veterinární medicíně je výskyt nižší, pravděpodobně z důvodu nižších dávek chemoterapie. Převažují bakteriální infekce (85 %), s dominancí G+ bakterií. Ne vždy klinický obraz odpovídá laboratornímu nálezu, proto bychom měli každé zvíře se závažnou neutropenií (< 900/μl) a symptomy infekce (krvácení, hyperventilace, deprese, hypotenze, oligurie atd.) s horečkou nebo bez ní léčit jako pacienta s neutropenickou sepsí. Základem je odložení dalšího cyklu chemoterapie, případně redukce dávky, stabilizace pacienta a antibiotická terapie. Dle zkušeností dr. Marconata či prof. Oglivieho je vhodnou volbou např. trimetoprim/sulfamethoxazol. Další možností je využití růstových faktorů (např. filgrastim – faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF]), ovšem vzhledem k ceně a vedlejším účinkům (riziko myelodysplastického syndromu nebo akutní myeloidní leukemie) je vyhrazen spíše pro pacienty ve velmi vážném stavu, kteří vyžadují agresivní chemoterapii. Naší snahou by mělo být pacienta co nejdříve po zaléčení a stabilizaci předat do domácího ošetření a snížit tak riziko nozokomiální infekce.

Otázkou zůstává preventivní podání antibiotik u neutropenických pacientů bez známek infekce, zejména z důvodu rizika rozvoje antibiotické rezistence. Dle studií z humánní i veterinární medicíny prodlužuje zařazení profylaktické antibiotické terapie k chemoterapeutickému protokolu dobu přežití a snižuje výskyt závažných vedlejších účinků.

Hypersenzitivní reakce

Alergická reakce vzniká nejčastěji na L-asparginázu či doxorubicin, ale vyskytnout se může při aplikaci prakticky každého léku, obvykle při podání 2.−3. dávky. Příznaky zahrnují hypotenzi, laryngospasmus, respirační obtíže (zejména u koček), otoky obličeje, vyrážku a další. Postižené jedince před podáním další dávky léčiva premedikujeme dexamethasonem a/nebo antihistaminiky.

Syndrom nádorového rozpadu (TLS − tumor lysis syndrome)

Rychlá destrukce nádorové masy vede k uvolnění buněčného obsahu a degradačních produktů. Určitý stupeň TLS vzniká prakticky u každého tumoru, riziko závažné reakce hrozí zejména u chemosenzitivních tumorů (lymfom). Laboratorně zjišťujeme hyperurikémii, hyperkalémii, hyperfosfatémii, hypokalcémii a metabolickou acidózu. Důsledkem je renální selhání, závažné arytmie (až náhlá srdeční zástava), případně křeče. Prevence a terapie spočívají v důsledné hydrataci pacienta, úpravě acidobazického stavu, eventuálně v preventivním podání alopurinolu, který inhibuje tvorbu kyseliny močové.

Extravazace

Paravenózní podání zejména vezikantů vede ke vzniku flebitid a tkáňových nekróz. Prevencí je podání chemoterapeutika přes centrální port. Pokud již dojde k úniku léku paravenózně, ihned přerušíme aplikaci a dle typu látky tkáň intenzivně chladíme (doxorubicin, epirubicin, D-aktinomycin, mitomycin) nebo zahříváme (vinkristin, vinblastin).

Radioterapie (RT)

Cílem radioterapie je dosažení takové dávky záření, která povede k maximální destrukci tumoru při co nejnižším poškození zdravé tkáně. Rychle a konstantně proliferující tkáně jsou náchylné k časným nežádoucím důsledkům radioterapie, které bývají reverzibilní, zatímco málo proliferující k pozdnímu, ireverzibilnímu poškození.

Paliativní RT by neměla zhoršovat kvalitu života pacienta. Očekávané je krátké dožití, šetříme tedy zejména rychle proliferující buňky na úkor dlouhověkých, postmitotických. Aplikovány jsou vyšší jednorázové dávky (4–8 Gy) v několika (3–6) frakcích, celková dávka činí 20–36 Gy.

Kurativní RT využívá vyšších celkových dávek záření (45–57 Gy). Vzhledem k předpokladu dlouhodobého přežití pacienta se snažíme šetřit zejména dlouhověké, minimálně proliferující buňky, jejichž poškození by vedlo k ireverzibilním změnám. Léčba je frakcionována do mnoha cyklů (cca 15) nižších dávek (2–3 Gy). Akutní komplikace postihují rychle se obnovující tkáně. Setkáváme se zejména s mukozitidami (obvykle 2. týden po zahájení RT) a dermatitidami (3. týden). Objevuje se zarudnutí, deskvamace, zpomalené hojení ran, ulcerace a vyšší náchylnost k infekcím. Terapie je symptomatická a podpůrná – šetrná toaleta ran (černý čaj, chlorhexidin, Prontosan), protizánětlivá a analgetická léčba (NSAIDs, prednisolon [0,5–1 mg/kg], v případě nutnosti tramadol či gabapentin), a pokud je potřeba, tak i antibiotická clona.

Pozdní následky se projevují několik měsíců až let po RT a zahrnují změny v ledvinách, plicích, CNS, očích, játrech a dalších orgánech s omezenou schopností regenerace. Jsou ireverzibilní a riziko jejich výskytu roste s vyšší celkovou dávkou a s intenzitou jednotlivých frakcí RT. Nejčastějšími chronickými změnami jsou depigmentace srsti, hyperpigmentace kůže a hypotrichóza či alopecie (může být reverzibilní). Velmi citlivé je oko, častá je postradiační katarakta, při vyšších dávkách keratokonjuntivitis sicca, neuropatie očního nervu a retinopatie. Dále se můžeme setkat s renální insuficiencí, fibrózou plic, osteonekrózou, poškozením CNS, eventuálně vznikem sekundárních nádorů. Terapie je pouze symptomatická s omezenou efektivitou.

Závěr

Cílená léčba pacientů s nádorovým onemocněním je spojena s řadou komplikací způsobených poškozením zdravých tkání. Tyto následky je potřeba předvídat a včas adekvátně řešit.

(tom)

Přednášky:
1. Kleiter M. Principles of radiation therapy. 5th Oncological Congress, Brno, 2018 May.
2. Kleiter M. Radiation-induced side effects. 5th Oncological Congress, Brno, 2018 May.
3. Marconato L. Dealing with chemotherapy-induced emergencies. 5th Oncological Congress, Brno, 2018 May.
4. Škor O. Paraneoplastic emergencies. 5th Oncological Congress, Brno, 2018 May.

Záznam Management výživy onkologického pacienta

Záznam Komplexní přístup ve veterinární onkologii – principy a cíle péče o onkologicky nemocného pacienta