Inhibice růstu nádorů po podání Inositol Hexafosfátu (IP6) a Inositolu

Inositol hexafosfát (IP6) je přírodně se vyskytující polyfosforylovaný sacharid, který je přítomen ve význačných množstvích téměř ve všech buňkách savců. V nedávné době bylo rozpoznáno, že má mnohočetné biologické funkce.  Pozoruhodný protinádorový účinek IP6  byl demonstrován na různých experimentálních modelech. Také inositol je přirozená sloučenina s mírným protinádorovým účinkem. Nejkonzistentnějších a nejlepších protinádorových účinků bylo dosaženo kombinací IP6 a inositolu. Kromě snížení buněčné proliferace zvyšuje IP6 diferenciaci maligních buněk, která často vyústí ve zvrat k normálnímu fenotypu.  Zvnějšku podaný IP6 je rychle vzat do buněk a defosforylován na inositol fosfáty s nižším obsahem fosfátů, které dále zasahují do cest transdukce signálu a zástavy buněčného cyklu. Zvýšená imunita a antioxidační vlastnosti mohou také přispět k destrukci nádorové buňky.  

© 2003 The American Society for Nutritional Sciences J. Nutr. 133:3778S-3784S, November 2003

Ivana Vucenik*†3  a AbulKalam M. Shamsuddin†

Více o této studii se dočtete zde 

Použití kombinace IP6 a inositolu u našich pacientů:

Kazuistika č.1.

Kočka evropská, F, 10 let

Progresivně se zvětšující útvar v oblasti karpu pravé hrudní končetiny.

Excize útvaru. Od 2. dne dlouhodobě podáván přípravek obsahující kombinaci IP6 a Inositol.

Histologicky potvrzen měkkotkáňový vřetenobuněčný sarkom podkoží, gr. 2 (fibrosarkom gr.2).

Po 3 měsících je končetina plně pohyblivá a bez příznaků recidivy.

Veterinární ordinace MVDr. Luxová, Mníšek pod Brdy

Kazuistika č.2.

Kříženec jezevčíka, M, nar. 20.9.2004

8/2010 poraněny prst na pravé pánevní končetině, podezření na pododermatitis či spinocelulární karcinom. Léčba různými druhy ATB a občas přípravek s IP6 a Inositolem. Recidivy po dobu 3 let a rozšíření na další 2 prsty na levé hrudní končetině.

10/2013 nasazen samostatně přípravek s IP6 a Inositolem k trvalému užívání. Postupně vymizení příznaků, otoku a bolestivosti prstů.

2/2017 pacient bez jakýchkoliv známek onemocnění

Veterinární ordinace Věkoše, MVDr. Vaněk, Hradec Králové

Souhrn studií s IP6 a inositolem in vivo

Při podávání IP6 v pitné vodě v koncentracích pohybujících se od 0,4% do 2,0%, byla zjištěna srovnatelná, nebo dokonce ještě silnější nádorová inhibice při mnohem nižších koncentracích IP6, než při podávání IP6 v dietě. Bylo dosaženo na příklad mnohem silnější nádorové inhibice s koncentrací 0,4% IP6 v pitné vodě v porovnání se stejným množstvím podávaným ve 20% vysokovlákninové dietě (21).

Účinnost IP6 jako prostředku v prevenci rakoviny byla prokázána u rakoviny tlustého střeva indukované u různých druhů (krysy a myši) s různými karcinogeny (1,2-dimethylhydrazin a azoxymethan) (4–6,10–16). IP6 byl účinný v závislosti na dávce, když byl podáván buď před, nebo po podání karcinogenu. IP6 byl schopen omezit vývoj rozsáhlého rakovinného nádoru 5 měsíců po podání karcinogenu. Zvířata léčená IP6 prokazovala signifikantně menší počet tumorů a menší velikost tumorů, proto toto zjištění naznačuje jeho potenciální použití jako terapeutického agens (6). IP6 snížil incidenci aberantních krypt, které byly použity jako intermediární biomarker pro rakovinu tlustého střeva (13,14).

Studie používající jiné experimentální modely ukázaly, že antineoplastické vlastnosti IP6 nejsou omezeny jen na tlusté střevo. IP6 významně snížil výskyt experimentálního karcinomu mléčné žlázy u Sprague-Dawleyho krys, indukovaného buď 7,12-dimethylbenz[a]anthracenem (20–23) nebo Nmethylnitrosoureou (12).

Při použití dvoustupňového modelu karcinogeneze na kůži myší vyšetřoval Ishikawa et al. (24) účinek IP6 na rakovinu kůže a zjistil snížení výskytu kožních papilomů, pokud byl IP6 podáván během počáteční fáze, ale nikoli, pokud byl podáván během promoční fáze (24).

Terapeutické vlastnosti IP6 byly prokázány na modelu na FSA-1 myších s transplantovatelným a metastatickým fibrosarkomem (9). Po subkutánní inokulaci myšího fibrosarkomu buňkami FSA-1 byly myši léčeny intraperitoneálními injekcemi IP6 a byla pozorována významná inhibice velikosti tumoru oproti neléčeným kontrolním myším a bylo pozorováno delší přežití než u neléčených kontrol. Na tomto experimentálním modelu se po intravenosní injekci buněk FSA-1 vyvinuly plicní metastázy; intraperitoneální injekce IP6 vedly k signifikantnímu zmenšení metastatických kolonií v plicích (9).

Silná protinádorová aktivita IP6 byla také demonstrována u RD buněk lidského rhabdomyosarkomu transplantovaných do bezthymových myší (8), kde byla účinnost IP6 testována na schopnosti RD buněk formovat tumor. Peritumorální léčba IP6 (40 mg/kg) byla započata 2 dny po subkutánní injekci buněk rhabdomyosarkomu a snížila růst tumoru 25 až 49 krát (8).

IP6 byl také velmi účinný v inhibici experimentálního hepatomu (7,17). Na tomto modelu jsme zkoušeli i účinek IP6 na tumorigenicitu a regresi tumoru. Jednorázové léčení buněk HepG2 in vitro podáváním IP6 vedlo u těchto buněk ke kompletní ztrátě schopnosti tvořit tumor, když byly inokulovány atymickým myším subkutánně (17). Kromě toho regredovaly i preexistující jaterní karcinomy, pokud byly přímo léčeny IP6.

Bylo rovněž demonstrováno, že myo-inositol sám má protinádorové účinky, i když slabé. Inhiboval tvorbu plicního adenomu u myší (18,19). Zjistilo se, že inositol sám nebo v kombinaci s IP6 může bránit vzniku a výskytu několika druhů nádoru u experimentálních zvířat: nádorů měkké tkáně, tlustého střeva, plicních metastáz, a karcinomu mléčné žlázy. Kromě toho se ukázalo, že inositol umocňuje jak antiproliferativní, tak antineoplastický účinek IP6 in vivo (1–3,5,9,20,21).

Kombinace IP6 a inositolu byla signifikantně účinnější u různých typů karcinomu, než kterákoli ze dvou látek samotná.

Literatura:

1. Shamsuddin, A. M. (2002) Anti-cancer function of phytic acid. Int. J. Food Sci. Technol. 37: 769–782.
2. Shamsuddin, A. M., Vucenik, I. & Cole, K. E. (1997) IP6: a novel anticancer agent. Life Sci. 61: 343–354.
3. Shamsuddin, A. M. (1995) Inositol phosphates have novel anticancer function. J. Nutr. 125: 725S–732S.
4. Shamsuddin, A. M., Elsayed, A. & Ullah, A. (1988) Suppression of large intestinal cancer in F344 rats by inositol hexaphosphate. Carcinogenesis 9: 577–580.
5. Shamsuddin, A. M., Ullah, A. & Chakravarthy, A. (1989) Inositol and inositol hexaphosphate suppress cell proliferation and tumor formation in CD-1 mice. Carcinogenesis 10: 1461–1463.
6. Shamsuddin, A. M. & Ullah, A. (1989) Inositol hexaphosphate inhibits large intestinal cancer in F344 rats 5 months after induction by azoxymethane. Carcinogenesis 10: 625–626.
7. Vucenik, I., Tantivejkul, K., Zhang, Z. S., Cole, K. E., Saied, I. & Shamsuddin, A. M. (1998) IP6 treatment of liver cancer. I. IP6 inhibits growth and reverses transformed phenotype in HepG2 human liver cancer cell line. Anticancer Res. 18: 4083–4090.
8. Vucenik, I., Kalebic, T., Tantivejkul, K. & Shamsuddin, A. M. (1998) Novel anticancer function of inositol hexaphosphate (IP6): inhibition of human rhabdomyosarcoma in vitro and in vivo. Anticancer Res. 18: 1377–1384.
9. Vucenik, I., Tomazic, V. J., Fabian, D. & Shamsuddin, A. M. (1992) Antitumor activity of phytic acid (inositol hexaphosphate) in murine transplanted and metastatic fibrosarcoma, a pilot study. Cancer Lett. 65: 9–13.
10. Ullah, A. & Shamsuddin, A. M. (1990) Dose-dependent inhibition of large intestinal cancer by inositol hexaphosphate in F344 rats. Carcinogenesis 11: 2219–2222.
11. Nelson, R. L., Yoo, S. J., Tanure, J. C., Andrianopoulos, G. & Misumi, A. (1989) The effect of iron on experimental colorectal carcinogenesis. Anticancer Res. 9: 1477–1482.
12. Shivapurkar, N., Tang, Z. C., Frost, A. & Alabaster, O. (1996) A rapid dual organ rat carcinogenesis bioassay for evaluating the chemoprevention of breast and colon cancer. Cancer Lett. 100: 169–179.
13. Pretlow, T. P., O’Riordan, M. A., Somich, G. A., Amini, S. B. & Pretlow, T. G. (1992) Aberrant crypts correlate with tumor incidence in F344 rats treated with azoxymethane and phytate. Carcinogenesis 13: 1509–1512.
14. Challa, A., Rao, D. R. & Reddy, B. S. (1997) Interactive suppression of aberrant crypt foci induced by azoxymethane in rat colon by phytic acid and green tea. Carcinogenesis 18: 2023–2026.
15. Jenab, M. & Thompson, L. U. (2000) Phytic acid in wheat bran affects cell morphology, differentiation and apoptosis. Carcinogenesis 21: 1547–1552.
16. Thompson, L. U. & Zhang, L. (1991) Phytic acid and minerals: effect of early markers of risk for mammary and colon carcinogenesis. Carcinogenesis 12: 2041–2045.
17. Vucenik, I., Zhang, Z. S. & Shamsuddin, A. M. (1998) IP6 in treatment of liver cancer. II. Intra-tumoral injection of IP6 regresses pre-existing human liver cancer xenotransplanted in nude mice. Anticancer Res. 18: 4091–4096.
18. Estensen, R. D. & Wattenberg, L. W. (1993) Studies of chemopreventive effects of myo-inositol on benzo[a]pyrene-induced neoplasia of the lung and forestomach of female A/J mice. Carcinogenesis 14: 1975–1977.
19. Wattenberg, L. W. (1995) Chalcones, myo-inositol and other novel inhibitors of pulmonary carcinogenesis. J. Cell. Biochem. 22: 162–168.
20. Vucenik, I., Sakamoto, K., Bansal, M. & Shamsuddin, A. M. (1993) Inhibition of mammary carcinogenesis by inositol hexaphosphate (phytic acid). A pilot study. Cancer Lett. 75: 95–102.
21. Vucenik, I., Yang, G.-Y. & Shamsuddin, A. M. (1995) Inositol hexaphosphate and inositol inhibit DMBA-induced rat mammary cancer. Carcinogenesis 16: 1055–1058.
22. Vucenik, I., Yang, G. & Shamsuddin, A. M. (1997) Comparison of pure inositol hexaphosphate (IP6) and high-bran diet in the prevention of DMBA-induced rat mammary carcinogenesis. Nutr. Cancer 28: 7–13.
23. Hirose, M., Hoshiya, T., Akagi, K., Futakushi, M. & Ito, N. (1994) Inhibition of mammary gland carcinogenesis by green tea catechin and other naturally occuring antioxidants in Sprague-Dawley rats pretreated with 7,12-dimethylbenz[a]anthracene. Cancer Lett. 83: 149–156.
24. Ishikawa, T., Nakatsuru, Y., Zarkovic, M. & Shamsuddin, A. M. (1999) Inhibition of skin cancer by IP6 in vivo: initiation-promotion model. Anticancer Res. 19: 3749–3752.