Léčba atopické dermatitidy a jiných alergických onemocnění u psů – nové terapeutické možnosti

Charakteristika onemocnění                                                                  

Atopická dermatitida je alergické zánětlivé onemocnění kůže s genetickou predispozicí. V patogenezi se uplatňuje jak humorální složka imunity (IgE protilátky proti alergenům prostředí, histamin a další), tak složka buněčná (zejména Langerhansovy buňky prezentující antigen a T_H2 lymfocyty produkující řadu cytokinů). Právě dysregulovaná aktivace T_H2 lymfocytů a jimi produkované prozánětlivé cytokiny jsou zodpovědné za vyvolání a udržování zánětlivé reakce a doprovodné příznaky jako svědění či zarudnutí. Významnou roli v patogenezi svědění hraje interleukin IL-31, který aktivací periferních neuronů zprostředkovává přenos „pruritické informace“ do mozku. Tento interleukin se dle posledních výzkumů uplatňuje i v patogenezi jiných alergií.

Terapeutická strategie

Léčebný režim by měl zahrnovat několik kroků:

• Identifikace případných parazitů, jako jsou blechy, Sarcoptes scabiei, Notoedres cati, Cheyletiella sp. a další, následovaná antiparazitární terapií a prevencí.
• Kontrola souběžně probíhajících infekcí a kolonizace běžnými patogeny, jakými jsou Staphylococcus pseudintermedius nebo kvasinky rodu Malassezia.
• Identifikace a prevence alergických stavů, jako jsou nežádoucí reakce na krmivo, kontaktní alergie, inhalační alergie atd., např. zavedením hypoalergenní diety.
• Modifikace imunitní odpovědi na alergenní stimulaci a alergenově specifická imunoterapie.
• Přerušení cyklu svědění/škrábání antipruritickou léčbou.

Pruritus často bývá primárním a hlavním důvodem, proč je atopický pes předveden do veterinární ordinace. Přerušení cyklu svědění/škrábání výrazně zlepší kvalitu života pacienta, omezí drážděním provokovaný zánět a umožní regeneraci opakovaně poškozované kůže. V minulosti byla první volbou kortikosteroidní terapie, která je však − zejména při dlouhodobém užívaní − doprovázena mnoha závažnými vedlejšími účinky. V současnosti je dostupná řada nových léčiv, se stejnou či lepší účinností a výrazně vyšší bezpečností.

Management pruritu a zánětu

Mastné kyseliny (např. kyseliny alfa-linolenová, eikosapentaenová či dokosahexaenová)

Perorální nebo topická aplikace omega-3 mastných kyselin reguluje zánět a napomáhá obnovit kožní bariéru.

Antihistaminika (např. difenhydramin, hydroxyzin)

Účinnost běžně používaných antihistaminik cílících primárně na receptory H₁ a H₂ je u psích pacientů s atopickou dermatitidou poměrně nízká. Nové studie však ukazují, že zacílení na receptory H₄ by mohlo přinášet lepší výsledky, jelikož jsou přítomné na buňkách přímo zapojených v patogenezi atopické dermatitidy – T lymfocytech, antigen prezentujících (APC) Langerhansových buňkách, keratinocytech a neuronech.

Kortikosteroidy (např. prednisolon, dexamethason, methylprednisolon)

Nejvýznamnějším terapeutickým efektem glukokortikoidů je jejich protizánětlivý účinek, stabilizují buněčné membrány, snižují produkci vazodilatačního bradykininu a omezují prostupnost cévní stěny, čímž snižují edematizaci tkání. Jejich hlavní nevýhodou jsou systémové nežádoucí účinky jako polyurie/polydipsie, zvýšení tělesné hmotnosti, změny chování a řada dalších.

Inhibitory kalcineurinu (např. cyklosporin, takrolimus)

Princip účinku spočívá v omezení produkce prozánětlivých cytokinů T lymfocyty. Nevýhodami jsou pozdní nástup účinku (až několik týdnů) a gastrointestinální nežádoucí účinky u některých pacientů.

Inhibitory Janusovy kinázy (JAK) (např. oklacitinib)

Většina cytokinů zapojených v patogenezi alergických kožních onemocnění využívá buněčné receptory spojené s enzymem JAK1. Jeho inhibice oklacitinibem (Apoquel) vede k přerušení buněčné signalizace, a tím k omezení zánětlivé reakce a svědění.

Monoklonální protilátky (lokivetmab)

Jednou z nejnovějších možností je využití terapie zaměřené proti hlavnímu cytokinu zapojenému v alergické kožní reakci – interleukinu IL-31 – pomocí kaninizované monoklonální protilátky lokivetmabu (Cytopoint). IL-31 aktivuje buněčnou signalizační cestu periferních neuronů JAK/STAT, což vyústí v přenos pruritického signálu do mozku. Svěděním vyvolané škrábání narušuje kožní bariéru, to poté vede ke zvýšené expozici alergenům, poškození buněk uvolňuje další mediátory, včetně prozánětlivých cytokinů, které dále prohlubují zánět a pocit svědění. Přerušení tohoto cyklu inhibicí IL-31 pomocí lokivetmabu umožní regeneraci poškozené tkáně a útlum zánětu.

Zatímco oklacitinib blokuje enzym JAK využívaný nejen v patologické alergické reakci, ale i různými fyziologickými cytokiny, lokivetmab je zaměřen specificky pouze proti cytokinu IL-31 zapojenému v patogenezi atopické dermatitidy. Má tak minimální vliv na normální imunitní funkce. Lokivetmab je, stejně jako přirozené protilátky, degradován běžnými katabolickými procesy, takže játra a ledviny ovlivňuje jen nepatrně. Výraznější vedlejší účinky nebyly prokázány ani při podávání 10× vyšších dávek, než je doporučené dávkování, a to po dobu 7 měsíců. Vzácně byly pozorovány hypersenzitivní reakce, zvracení a/nebo průjem a neurologické reakce.

Studie prokázaly signifikantní snížení pruritu, zlepšení kožních lézí i celkové kvality kůže, s nástupem antipruritického účinku již po 8 hodinách. Nízkou nebo žádnou klinickou odpověď na lokivetmab vykazoval pouze malý počet psů. Přípravek nemá žádná omezení pro doprovodná onemocnění, stejně tak nejsou známy nežádoucí lékové interakce. Lze ho tedy užívat spolu s dalšími léky běžně používanými v terapii atopické dermatitidy (oklacitinib, kortikosteroidy, cyklosporin, antihistaminika, antibiotika, endo- a ektoparazitika ad.), neovlivňuje ani vakcinaci. Není zde rovněž žádné věkové omezení.

Doporučená minimální dávka činí 1 mg/kg 1× měsíčně subkutánně. Cytopoint je registrován k léčbě atopické a nově také alergické dermatitidy.

Závěr

Vzhledem ke složitosti patogeneze alergických onemocnění, včetně atopické dermatitidy, je cílem léčby najít takovou kombinaci terapeutických přístupů, která pacientovi účinně poskytuje úlevu. Může být zapotřebí multimodální terapie zaměřená jak na primární onemocnění, tak na sekundární komplikace, zejména pruritus. Protože mnoho atopických pacientů vyžaduje celoživotní péči, je také důležité vzít v úvahu dlouhodobou bezpečnost, pohodlí a nákladovou efektivitu léčebných režimů.

(tom)

Zdroje:
1. Sousa C. Biologic therapy for canine atopic dermatitis − a new therapeutic option. World Small Animal Veterinary Association Congress Proceedings, 2017.
2. Cytopoint. The first monoclonal antibody therapy for canine allergic and atopic dermatitis. Zoetis, 2020.