Terapie prednisonem a doxycyklinem během gravidity a výskyt mnohočetných malformací u štěňat – kazuistika

Popis případu

U 6 let staré feny zlatého retrívra bylo během gestace vysloveno podezření na imunitně zprostředkovanou polyartritidu. Byly jí proto 21. den březosti aplikovány doxycyklin (4,7 mg/kg per os 2× denně po dobu 30 dnů), tramadol (3,1 mg/kg per os 2× denně; po neznámou dobu) a prednison (0,95 mg/kg per os 2× denně po dobu 10 dnů).

Fena (primipara) porodila v termínu a bez porodních komplikací 8 štěňat. Jedno štěně se narodilo s gastroschízou (defekt břišní stěny o velikosti 1 cm) a rozštěpem patra a uhynulo 12 hodin po porodu. Další štěně se narodilo s nižší porodní hmotností (0,22 kg) a uhynulo 24 hodin po narození, pitva nebyla provedena. Ve věku 15 týdnů byla 4 ze zbylých 6 štěňat vyšetřena na univerzitě kvůli zjištěnému srdečnímu šelestu u jednoho z nich. Štěňata, jejich matka a její matka absolvovaly důkladné klinické vyšetření, kompletní echokardiogram a tam, kde to bylo vhodné, byla provedena vyšetření dalšími zobrazovacími metodami. Matka vrhu a její matka byly na základě fyzikálního vyšetření a kompletního echokardiogramu shledány jako klinicky zdravé.

Diagnostikované defekty u 5 z 8 štěňat zahrnovaly: gastroschízu (1 štěně), peritoneoperikardiální hernii (PPDH; 4 štěňata), umbilikální hernii (4 štěňata), unilaterální kryptorchismus (1 ze 4 samců), rozštěp patra (1 štěně), renální malformace (dysplazie, ageneze; 2 štěňata), abnormality sterna a obratlů (3 štěňata) a malformace jater (2 štěňata). Vrozené srdeční vady byly zastoupeny ventrikulárním septálním defektem (VSD; 4 štěňata) a subaortální stenózou (SAS; 4 štěňata). U všech 5 vyšetřených žijících štěňat byla zaznamenána přítomnost více kongenitálních vad zároveň. U všech 4 štěňat s PPDH byla nutná chirurgická korekce. U 1 štěněte byla z důvodu vrozeného srdečního onemocnění doporučena léčebná intervence.

Finální diagnózy a další vývoj

• Štěně číslo 1 se narodilo s VSD, těžkou SAS a zůstalo unilaterálním kryptorchidem. Srdeční defekty byly doprovázeny progresivní levostrannou komorovou hypertrofií a občasnými ventrikulárními extrasystolami. Pacient byl léčen medikamentózně (atenolol) a ve 3 letech věku (v době psaní článku) byl pes naživu, s občasnými synkopami.
• Štěně č. 2 se narodilo s umbilikální hernií, PPDH, VSD, SAS, skeletální malformací (nedostatečný vývin a bifurkace kaudální části sterna) a jaterní malformací. Ve 2 letech se u feny začaly objevovat křeče a další známky jaterní insuficience (biochemické abnormality, gastrointestinální obtíže, portální hypertenze) a byla diagnostikována kongenitální jaterní fibróza se sekundárním extrahepatálním portosystémovým zkratem. Nyní ve 3 letech věku se objevuje ascites.
• U štěněte č. 3 byly zjištěny mnohočetné defekty: umbilikální hernie, PPDH, VSD, SAS, skeletální malformace (nedostatečně vyvinuté sternum), jaterní malformace (hypoplastický jaterní lalok) a renální malformace (ageneze levé ledviny). Ve 3 letech je dle majitele v dobrém stavu.
• Štěně č. 4 bylo postiženo umbilikální hernií, PPDH, VSD, skeletální malformací a hypoplazií pravé ledviny. Ve 22. týdnu věku prodělalo parvovirózu, kterou po absolvování terapie přežilo, a ve 3 letech věku se mu dle majitele daří dobře.
• U štěněte č. 5 byla diagnostikována umbilikální hernie, PPDH a SAS. Ve 3 letech se zdá dle majitele klinicky v pořádku.
• Štěně č. 6 nebylo vyšetřeno.

Dvě zbylá štěňata uhynula do 24 hodin po porodu.

Diskuse a závěr

Ačkoliv nelze jednoznačně prokázat, že zmíněné defekty u štěňat jsou následkem terapie prednisonem, doxycyklinem a tramadolem, je to velmi pravděpodobná možnost. V tomto případě není ani možné určit, zda jsou defekty výsledkem působení některého z léků, nebo současného použití všech tří. Dalšími možnými příčinami popsaných malformací jsou: imunitně zprostředkované onemocnění matky, dědičné vlivy, genetická vnímavost, epigenetické změny nebo jiné neznámé vlivy. Je třeba vzít v úvahu i nulovou hypotézu, že popsané kongenitální vady se vyvinuly bez zásahu vnějších vlivů. Nicméně počet a variabilita defektů, jež postihly všechna štěňata, jsou více charakteristické pro teratogen než pro genetickou mutaci.

Třetí týden gestace je obdobím přechodu do 2. fáze březosti, kdy dochází k implantaci embrya a osifikaci plodu. Vzhledem k tomu, že se jedná o období rychlého růstu a vývoje plodu, expozice exogenním lékům nebo chemikáliím v této době může způsobit skeletální, orgánové, končetinové nebo neurologické abnormality. Navíc terapie prednisonem a doxycyklinem pokračovala po dobu 30 dnů, což vedlo k expozici přibližně od 3. týdne do 8. týdne gestace. Doba podávání tramadolu není známa.

Tramadol a prednison jsou v humánní medicíně z hlediska bezpečnosti podání v graviditě zařazeny do kategorie C, tzn. studie na některých zvířecích modelech prokázaly možný vliv na plod, neexistují však studie na těhotných ženách nebo nebyly v terapeutických dávkách prokázány teratogenní vlastnosti. Doxycyklin spadá do kategorie D, což jsou léčiva, u kterých byl prokázán teratogenní vliv a mohou být použita pouze v případě, že benefit pro matku výrazně převažuje nad možnými riziky pro plod. 

Otec štěňat nebyl vyšetřen, ale štěňata, která měl s jinými fenami, žádné zmíněné defekty hlášeny neměla.

(rej)

Zdroj: Kaplan J. L., Gunther-Harrington C. T., Sutton J. S., Stern J. A. Multiple midline defects identified in a litter of golden retrievers following gestational administration of prednisone and doxycykline: a case series. BMC Vet Res 2018 Mar 12; 14 (1): 86, doi: 10.1186/s12917-018-1419-y.