Když léčba škodí aneb hematologické nežádoucí účinky veterinární farmakoterapie

Úvod

Aplikace některých léčiv je spojena s nežádoucími účinky (NÚ) ovlivňujícími hemopoetický systém. Tyto NÚ můžeme obecně rozdělit do 2 kategorií

• Typ A – NÚ předvídatelné, závislé na dávce, obvykle spojené s myelosupresí.
• Typ B – idiosynkratické reakce, které přímo nesouvisejí s farmakologickými účinky léčiva, jsou nepředvídatelné a mohou zahrnovat celou řadu patomechanismů. Obvykle se jedná o vrozenou nebo získanou citlivost pacienta spojenou s odlišnostmi v metabolizaci látky nebo s imunitní odpovědí na léčivo či jeho metabolity. Idiosynkratické NÚ jsou často spojeny s imunitně nebo oxidačně zprostředkovanou destrukcí krevních buněk, případně toxickým poškozením kostní dřeně.

Mechanismus vzniku hematologických NÚ

Místo a mechanismus, kde a jak léčivo působí, jsou důležité pro prognózu zotavení z NÚ. Některé léky však ovlivňují hemopoetický systém na více místech a více mechanismy. Poškozeny mohou být přímo krevní buňky nebo kostní dřeň včetně kmenových hemopoetických buněk, proliferujících hemopoetických buněk a stromatu kostní dřeně. Maturované erytrocyty jsou obzvláště citlivé na oxidační poškození. Poměrně častá je rovněž imunitně zprostředkovaná destrukce krvinek. Progenitorové a proliferující buňky kostní dřeně jsou zranitelné léčivy ovlivňujícími rychle se dělící buňky. Poškozeny mohou být i kapiláry a sinusoidy kostní dřeně s následným intersticiálním edémem, krvácením, nekrózou, myelofibrózou nebo zánětem.

Vyhodnocení podezření na hematologické NÚ

Časová souvislost léčby s hematologickou poruchou sama o sobě neposkytuje důkaz o NÚ. Vždy by měly být posouzeny a vyloučeny další možné příčiny onemocnění. Důležité je zejména pečlivé posouzení anamnézy a hematologické vyšetření. Ve veterinární medicíně nejsou stanovena standardní kritéria pro posouzení hematologických NÚ léčiv, nicméně můžeme vycházet ze standardů humánní medicíny s přihlédnutím k druhovým a plemenným specifikům pacienta.

Neutropenie (< 1,5 × 10⁹/l) jako NÚ se obvykle objeví již v průběhu terapie, rovněž vzestup počtu neutrofilů po ukončení léčby je signifikantní. Naopak vztah neutropenie k terapii je nepřesvědčivý, pokud se objeví až 1 měsíc po ukončení terapie nebo později.

Trombocytopenii, která vznikne během 1 měsíce od zahájení léčby a/nebo její remise nastane během 3 týdnů od ukončení terapie, lze považovat za NÚ.

Anémie spojená s intravaskulární hemolýzou se obvykle objevuje rychle, bývá závažná a doprovázená ikterem a hemoglobinurií; extravaskulární hemolýza bývá pozvolnější, s méně výraznými příznaky. Anémie v důsledku myelosuprese má pomalejší, progresivní nástup, může však mít trvalejší charakter.

Nežádoucí účinky typu A

Chemoterapeutika

Myelosupresivní potenciál protinádorových léčiv spočívá v jejich toxickém vlivu na buňky s vysokým mitotickým potenciálem (buňky progenitorové i proliferující). Cytopenie způsobená myelosupresí je nejčastější chemoterapeutickou toxikózou a často vyžaduje dočasné nebo trvalé přerušení léčby. Neutropenie se objevuje za 5−7 dní od počátku myelosuprese, trombocytopenie za 7−9 dní a anémie bývá zpravidla přítomná pouze při dlouhodobé léčbě. Počty neutrofilů a trombocytů se zvyšují obvykle za 72−96 hodin po ukončení terapie. Riziko infekce zůstává u většiny psů a koček poměrně nízké, dokud se počet neutrofilů drží nad 1,5 × 10⁹/l. Pro posouzení antiinfekční obrany pacienta je nutné posuzovat počet neutrofilních granulocytů, nikoliv jen celkový počet leukocytů.

Léky s oxidačními účinky

Oxidativní poškození buněčných membrán se projevuje peroxidací lipidů nebo zesíťovatěním bílkovin. U erytrocytů dochází k oxidaci hemového železa za vzniku methemoglobinu (MetHb). Pokud koncentrace MetHb přesáhne 10 % z celkového hemoglobinu, objevuje se cyanóza. Zesíťování sulfhydrylových skupin molekul hemoglobinu vede k tvorbě Heinzových tělísek. NÚ zahrnují hemolytickou anémii a hypoplazii kostní dřeně. Mezi léky nejčastěji spojené s oxidačním poškozením patří paracetamol, kyselina acetylsalicylová, fenacetin, menadion a methylenová modř.

Estrogeny

Na rozdíl od koček jsou psi velmi náchylní k estrogeny indukované supresi kostní dřeně. K poškození může dojít již jednou vysokou dávkou, opakovanými nižšími dávkami exogenních estrogenů či patologickým zvýšením produkce endogenních estrogenů. U postižených psů je počáteční leukocytóza následována útlumem kostní dřeně s výslednou neregenerativní anémií, leukopenií a trombocytopenií. K zotavení obvykle dochází přibližně za 1 měsíc. U některých zvláště citlivých jedinců může dojít k rozvoji závažné aplastické anémie s nepříznivou prognózou.

Nežádoucí účinky typu B

Nesteroidní antiflogistika

Při podávání fenylbutazonu byly popsány 2 typy NÚ – imunitně zprostředkovaná přechodná agranulocytóza a aplastická anémie, objevující se několik měsíců až let od ukončení terapie.

Azathioprin

Jeden až několik měsíců po zahájení léčby imunosupresivními dávkami byly pozorovány neutropenie a trombocytopenie či pancytopenie. Zdá se, že kočky jsou k myelotoxicitě azathioprinu citlivější.

Antikonvulziva

Při podávání fenobarbitalu a primidonu byla pozorována neutropenie a trombocytopenie. Častá je myelofibróza a nekróza kostní dřeně spojená s bicytopenií či pancytopenií nebo těžkou neregenerativní anémií. Experimentální dlouhodobé podávání fenytoinu vedlo k makrocytóze, trombocytopenii a neutropenii spojené s hypersegmentací neutrofilů.

Antibiotika

Antibiotická terapie může být provázena neutropenií, trombocytopenií a hemolytickou anémií. Předpokládá se imunitně zprostředkovaná etiologie, jelikož u řady psů byly přítomné protilátky proti destičkám a/nebo pozitivní Coombsův test. Může však docházet i k poškození kostní dřeně. Po terapii chloramfenikolem byla popsána neregenerativní sideroblastová anémie; na rozdíl od lidí však nedochází ke vzniku těžké aplastické anémie.

Antiparazitika

Popsány byly případy nekrózy kostní dřeně koagulačního typu a aplazie kostní dřeně (metronidazol, albendazol, fenbendazol), případně imunitně zprostředkovaná trombocytopenie či hemolytická anémie (levamisol). Po ukončení terapie došlo u většiny popisovaných pacientů k obnově hemopoezy.

Antityreoidální léky

U 8,6 % koček s hypertyreózou léčených propylthiouracilem a 3,8 % koček s thiamazolem se objevila těžká trombocytopenie a agranulocytóza. Mírná leukopenie, eozinofilie a lymfocytóza byly přítomny u 16,4 % koček léčených thiamazolem.

Závěr

Mezi léky, u nichž jsou nejčastěji hlášeny NÚ postihující krevní buňky, patří chemoterapeutika, estrogeny (u psů), fenylbutazon, paracetamol, fenobarbital, azathioprin, propylthiouracil a thiamazol (u koček). U pacientů podstupujících terapii léky, s nimiž je spojené vysoké riziko výskytu hematologických NÚ, by mělo být pravidelně prováděno kompletní hematologické vyšetření, které může odhalit zhoršující se stav již v počátku a zabránit tak ireverzibilním následkům.

(tom)

Zdroje:
1. Weiss D. J. Drug-associated blood cell dyscrasias. Compendium: Continuing Education for Veterinarians Vetlearn.com, 2012. Dostupné na: http://vetfolio-vetstreet.s3.amazonaws.com/57/ff05d09de811e18eed005056ad4736/file/PV0612_Wiess_CE.pdf
2. Bersan E., Volk H. A., Ros C., De Risio L. Phenobarbitone-induced haematological abnormalities in idiopathic epileptic dogs: prevalence, risk factors, clinical presentation and outcome. Vet Rec 2014; 175 (10): 247, doi: 10.1136/vr.102158.
3. Kobayashi T. Management of chemotherapy side effects. World Small Animal Veterinary Association World Congress Proceedings, 2015. Dostupné na: www.vin.com/apputil/content/defaultadv1.aspx?pId=14365&catId=73692&id=7259173